DES PISTES THERAPEUTIQUES QUI OUVRENT
LA VOIE A L'ESPOIR D'UN TRAITEMENT
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Favoriser l’émergence de thérapies, pourquoi ? Comment ?
A ce jour, grâce à l’action conjointe d’Hypophosphatasie Europe et de ses partenaires scientifiques, médicaux et industriels, trois pistes thérapeutiques aux modalités de prise en charge différentes sont envisagées pour soigner les patients atteints d’hypophosphatasie.
Stimuler les chercheurs pour qu’ils avancent plus vite, plus loin vers les thérapies ou les laboratoires pharmaceutiques pour qu’ils avancent encore plus vite sur la mise à disposition concrète, et à un prix abordable, du traitement pour les malades qui en ont le plus besoin, telle est aujourd’hui la mission que s’est fixée Hypophosphatasie Europe.
Pour y parvenir, elle entend :
- identifier (en France et à court terme en Europe) le maximum de malades susceptibles de bénéficier d’un traitement potentiel, via la mise en place d’un registre épidémiologique des malades atteints ;
- identifier de nouvelles équipes de recherche désireuses de s’impliquer dans l’hypophosphatasie ;
- poursuivre ses soutiens aux équipes de recherche qui travaillent sur la maladie et les moyens de la combattre ;
- être véritablement partie prenante dans les réunions organisées par les laboratoires pharmaceutiques concernés et/ou les instances décisionnelles européennes ;
- mettre en œuvre toutes actions de lobbying permettant de commercialiser au plus vite le traitement disponible et de favoriser son remboursement total par la Sécurité Sociale.
Comment pourrait-on se résigner à ne pas pouvoir accéder à une thérapie pour des raisons financières alors que cela fait des années que des bébés meurent faute de traitement ? Ce serait difficilement acceptable et pour nous, comme pour d’autres associations de maladies rares, c’est un dur combat qui s’annonce.L’association cherchera à participer aux instances européennes de régulation pour donner son expertise sur les différentes propositions de thérapies et suivre de très près les démarches qui entourent les procédures de commercialisation et de remboursement des médicaments. Il lui faudra ensuite être attentive au bon suivi des malades traités, à la capitalisation des informations sur l’évolution de la maladie pour les différents patients, et à l’efficacité des traitements…Aujourd’hui, dans la perspective de l’arrivée du médicament, il devient impératif de constituer un registre, pour le moins européen, qui permettra clairement d’identifier les patients susceptibles d’être traités. Car, la difficulté, pour les médecins, d’identifier clairement l’hypophosphatasie rend difficile l’établissement de sa prévalence précise, notamment pour les formes modérées à très modérées…(ex : diagnostic ignoré ou mal étiqueté). -
Pourquoi continuer de soutenir la recherche fondamentale ?
Nous ne disposons pas encore de toutes les clés de compréhension de la maladie qui, selon l’âge, selon la forme, selon la mutation concernée, s’exprime différemment, mais aussi réagit différemment au traitement potentiel qui existe à ce jour. Autant de bonnes raisons de continuer de soutenir la recherche fondamentale.
La morale de l’histoire, c’est que des progrès sont réalisés lorsque la recherche, la préclinique comme la clinique fournissent assez de « matière » pour bien comprendre toutes les conditions à remplir de manière à permettre l’élaboration d’une intervention thérapeutique bien pensée.La connaissance scientifique devra continuer d’avancer et l’association s’emploiera, comme elle l’a toujours fait, à stimuler la recherche afin que les nombreuses zones d’ombres dans la compréhension de certains mécanismes de la maladie soient levées. De ces résultats dépendent des diagnostics encore plus précis de nature à anticiper l’évolution de la maladie et à mieux adapter sa prise en charge et le traitement à prescrire.Ainsi, dès ses débuts, l’association s’est intéressée à la recherche, avec notamment l’objectif d’obtenir un traitement. C’était donc pour elle un axe prioritaire. Dans ce cadre, elle ne s’est jamais fermée à la recherche fondamentale. Son président savait que mes travaux purement génétiques et fondamentaux, souvent de longue haleine, ne mèneraient pas au développement d’un traitement et pourtant, grâce au soutien financier de l’association, j’ai pu avancer dans un domaine de connaissances utiles au plus grand nombre, tant pour l’hypophosphatasie que pour d’autres pathologies. -
Quel traitement possible via la piste du remplacement enzymatique ?
C’est au cours du symposium scientifique international organisé par l’association en mai 2007 qu’en première exclusivité mondiale une annonce a été faite aux scientifiques, médecins, malades et familles présents.
Le laboratoire canadien Enobia Pharma qui travaillait alors en étroite relation avec le Pr J-L Millan, a annoncé qu’un traitement (à base de phosphatases alcalines de synthèse) efficace contre la maladie sur des souris avait été trouvé..
Comment cela fonctionne ?
L’enzyme humaine est légèrement modifiée afin qu’elle cible bien l’os puis elle est réinjectée dans le corps du malade durant toute sa vie, en petites doses tous les 2 ou 3 jours.
Entre 2008 et 2012, de nombreux protocoles ont été mis en place car après avoir longtemps cherché, puis après avoir trouvé, toute la question est de faire la démonstration, in vivo, que cela fonctionne sur les patients concernés.
Les chercheurs ont alors passé le témoin aux médecins en charge de la réalisation des essais et ont ouvert un temps d’exploration souvent long, trop long pour les petits malades et les familles qui attendent. Un temps incompressible au regard des réglementations en vigueur à appliquer obligatoirement, mais aussi, au regard de la durée nécessaire pour pouvoir constater et mesurer d’éventuels effets.
Plusieurs protocoles cliniques ont été mis en œuvre :
- Une première étude de phase I chez des patients adultes atteints d’hypophosphatasie, menée en 2008 ;
- Un essai d’efficacité de phase I/II sur des nourrissons gravement atteints, mené en 2008 ;
- Un essai d’efficacité de phase II sur des patients atteints de forme juvénile, mené en 2009 ;
- Une étude multicentrique, observée par rapport aux valeurs initiales, réalisée en « ouvert » sur des adultes atteints d’ostéomalacie (os mous) liée à l’hypophosphatasie a également débuté fin 2010 ;
S’agissant des maladies rares ou très rares, une problématique vraiment spécifique et unique est posée : celle du nombre très limité de patients. Chaque patient est particulièrement précieux pour le développement clinique car les données de chacun d’entre eux comptent pour permettre d’établir une base de données statistiques fiable sur laquelle les autorités pourront évaluer l’efficacité et la sûreté du médicament.Toute la question est, pour ce type de maladie rare, de parvenir à trouver les « bons » paramètres à évaluer, afin de montrer les effets positifs d’un traitement, sa sûreté mais aussi de mesurer les éventuels effets secondaires. Cette étape n’est vraiment pas une chose facile.En mai 2012, une partie du colloque a été consacrée à décrire les améliorations cliniques constatées chez les enfants (notamment sur les aspects liés à la minéralisation des os, à la capacité respiratoire, à la fonctionnalité et à la mobilité, au seuil de douleur ressenti etc.) par la voie de la substitution enzymatique.
Il faut rappeler que, pour le moment, cette thérapie de remplacement enzymatique liée à l’os ne conduit pas, en l’état, à une guérison, mais qu’il s’agit d’un traitement à prendre toute sa vie.
A noter : les études cliniques débutées en 2008 sur des nourrissons et des enfants jusqu’à 12 ans sont toujours en cours et semblent globalement encourageantes. Chez l’adulte, celles-ci devraient débuter prochainement.
Franchement les espoirs sont grands, nous serions très étonnés que le traitement par remplacement enzymatique ne fonctionne pas chez l’adulte. On sait que cela marche, parce que sur tous les enfants traités, on a vu des améliorations réelles et très significatives. C’est une thérapie qui est efficace et qui va de toute évidence améliorer la qualité de vie des malades. Le revers de la médaille, c’est qu’il ne s’agira pas d’une guérison. C’est juste un traitement.Après seulement quelques semaines de thérapie par remplacement enzymatique, Cannon commença à présenter des signes additionnels de force. Il pouvait à présent monter les escaliers normalement, une jambe après l’autre. Il pouvait aller à l’école à pied et commençait à délaisser son déambulateur pour de courts déplacements. Il gagna en confiance en lui et commença à grimper et à sauter et, très rapidement, commença à courir.Je tiens à souligner que rien n’aurait pu être possible sans l’implication des représentants des associations de patients. C’est grâce à eux, qu’au Canada, aux Etats-Unis ou en Europe, nous avons pu bien connaître la maladie, son hétérogénéité et ses différentes expressions et mieux comprendre la vie quotidienne de la population concernée. Avoir un interlocuteur compétent, cela permet de personnaliser les choses. C’est mettre un visage sur la maladie et pour nous c’est très important.Aujourd’hui, les patients déjà traités, en phase d’extension, ont tous changé de dose, soit selon le protocole, soit suite à leur évaluation clinique. L’important est de pouvoir précisément cibler le besoin réel de chaque patient de façon très individualisée ; le défi étant de parvenir à terme, à définir une dose optimale ou à aider le clinicien qui suit l’enfant à moduler la dose au bon moment. -
Quelles perspectives via la piste de la thérapie génique ?
Cette perspective de traitement par voie de thérapie génique a été confirmée et développée par le Pr Shimada et son équipe (Japon) pour les scientifiques, médecins et malades présents lors du symposium de mai 2012.
Ceux-ci ont mis en évidence les résultats très significatifs des essais menés in utero sur des souris Ko (modifiées génétiquement afin qu’elles soient atteintes de la maladie) : un adénovirus (c’est-à-dire un virus contenant le gène normal) a été injecté par voie intra-utérine à des souris malades âgées de 15 jours de gestation. L’objectif était de permettre à ce virus d’infecter les cellules de la souris malade (et notamment les cellules du tissu osseux), ce qu’il a fait admirablement bien puisque l’effet de la protéine « médicament », apportée par le virus, a permis aux souris de survivre plus longtemps.
Tout l’enjeu est, à présent, de poursuivre ce travail pour trouver une technique permettant d’encore mieux de cibler les cellules osseuses sur lesquelles le traitement doit agir.
Si ces recherches se situent encore très en amont d’une possible application à l’humain, celles-ci donnent un espoir de parvenir, à terme, à traiter les enfants à naître atteints de la forme la plus sévère de la maladie (néonatale ou périnatale). Autre intérêt : cette voie thérapeutique viendrait en complément de la substitution enzymatique et non en concurrence, puisqu’elle ne toucherait a priori pas les mêmes publics.
Ce type de thérapie présenterait aussi les avantages suivants par rapport à la technique de remplacement enzymatique :
- un coût de développement beaucoup moins cher;
- une durée de l’effet du traitement réellement plus longue (contre les 2/3 jours possibles actuellement);
- enfin, il n’est pas exclu qu’il soit possible, à terme, de parvenir à réparer le gène de façon permanente.
En tant que chercheur, je vis ces prochaines perspectives thérapeutiques comme quelque chose d’extraordinaire pour l’hypophosphatasie, mais aussi, par ricochet, comme quelque chose d’extrêmement dynamique pour d’autres maladies rares, notamment celles liées au phénomène de minéralisation osseuse…Qu’en sera-t-il de la suite des opérations ? Sans doute, cette équipe japonaise poursuivra-t-elle ses travaux pour vérifier plus avant la faisabilité de cette approche innovante. En effet, la thérapie génique présente encore des risques d’effets secondaires importants du fait notamment de l’absence de vecteur totalement adéquat.Sans enlever le gène malade, ces chercheurs se placent dans l’apport plus que dans la réparation. De plus, s’agissant de cibler les cellules qui seront à l’origine de la conception du tissu osseux, il est probable, a priori, que cette piste éventuelle ne concerne, à terme, que les enfants en cours de conception, mais il est trop tôt pour l’affirmer. -
Quelles perspectives via la piste de la pharmacologie ?
En 2011-2012, l’association a cherché à créer des liens de collaboration avec le laboratoire pharmaceutique Novartis, situé à Bâle (Suisse).
C’est, en effet, à cette période que le laboratoire débutait très activement l’exploration d’une piste pharmacologique qui pourrait concerner les formes modérées de l’hypophosphatasie dont souffrent les adultes. L’idée poursuivie par celui-ci serait de conjuguer l’action de deux médicaments déjà existants et actuellement utilisés, séparément, pour d’autres pathologies.
Pour le moment, l’association n’a plus beaucoup d’informations sur cette piste qui semble stagner un peu. Aussi, cherche-t-elle à retisser un lien tenu avec cet industriel afin de l’inciter à continuer la recherche dans ce domaine et à le stimuler.
L’état d’avancement de ces deux nouvelles pistes ne permet pas d’envisager leur application clinique à l’homme avant plusieurs années. Pour ces raisons, les perspectives offertes par la substitution enzymatique sont, à ce jour, la seule voie concrète de traitement donnée aux malades, sous réserve bien sûr de parvenir à commercialiser ledit traitement.Sur cet aspect « traitements » possibles, ont été également abordés, lors du symposium de mai 2012, les thèmes suivants pour lesquels il n’existe pas à ce jour de réel consensus entre médecins et scientifiques :
- la pertinence (ou pas) de traiter les enfants via l’hormone de croissance ;
- l’impact potentiel (ou pas) des biphosphonates (médicaments utilisés dans l’ostéoporose et la prévention des fractures osseuses) pour améliorer la minéralisation des os.
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